Isordil

BESCHREIBUNG

Isosorbiddinitrat (ISDN) ist 1,4: 3,6 Dianhydro-D-glucitol mit 2,5 Dinitraten, das organische Nitrat dessen Strukturformel ist

und deren Molekulargewicht beträgt. Organische Nitrate sind Vasodilatatoren, die sowohl auf Arterien als auch auf Venen wirken.

Isosorbiddinitrat ist ein weißer, kristalliner, geruchloser Komplex, der an Luft und in Lösung stabil ist, einen Schmelzpunkt von 70  C und eine optische Drehung von +134 (c = 1,0, Alkohol, 20 C) aufweist. Isosorbiddinitrat ist in organischen Lösungsmitteln wie Aceton, Alkohol und Ether leicht löslich, in Wasser jedoch nur schlecht löslich.

Jede Tablette Isordil Titradose TM enthält 5 oder 40 mg Isosorbiddinitrat. Die inaktiven Bestandteile in jeder Tablette sind Laktose, Cellulose und Magnesiumstearat. Dosierungsstärken bei 40 mg und 5 mg enthalten auch die folgenden: 5 mg – FD & C Red 40; 40 mg – D & C Yellow 10, FD & C Blue 1 und Yellow 6 FD & C.

KLINISCHE PHARMAKOLOGIE

Die hauptsächliche pharmakologische Wirkung von Isosorbiddinitrat ist die Entspannung der glatten Muskulatur der Blutgefäße und die konsequente Erweiterung der peripheren Arterien und Venen, insbesondere der letzteren. Die Dilatation der Venen bewirkt eine periphere Blutbildung und verringert den venösen Fluss zum Herzen, wodurch der linksventrikuläre enddiastolische Druck und der Druck in den Lungenkapillaren (enddiastolischer Druck) verringert werden. Die arteriolare Entspannung reduziert den systemischen Gefäßwiderstand, den systolischen Blutdruck und den mittleren arteriellen Druck (Afterload). Es kommt auch zu einer Dilatation der Koronararterien. Die relative Bedeutung der Reduzierung des enddiastolischen Drucks, der Nachbelastung und der Koronardilatation bleibt ungewiss.

Dosierungsschemata für die am häufigsten verwendeten Medikamente sind so konzipiert, dass sie Plasmakonzentrationen liefern, die konstant höher sind als die effektive Mindestkonzentration. Diese Strategie ist für organische Nitrate ungeeignet. Mehrere gut kontrollierte klinische Studien verwendeten Übungstests, um die antianginäre Wirksamkeit von ständig verabreichten Nitraten zu bewerten. In der großen Mehrheit dieser Studien waren die Wirkstoffe nach 24 Stunden (oder weniger) kontinuierlicher Therapie nicht wirksamer als Placebo. Versuche, die Nitrat-Toleranz durch Dosissteigerung zu überwinden, sogar auf Dosen, die weit über denen liegen, die akut verwendet werden, sind durchweg gescheitert. Erst nachdem Nitrate mehrere Stunden im Körper abwesend waren, ist ihre antianginale Wirksamkeit wieder hergestellt.

Pharmakokinetik

Die Absorption von Isosorbiddinitrat nach oraler Gabe ist nahezu abgeschlossen, die Bioverfügbarkeit ist jedoch sehr unterschiedlich (10% bis 90%) und der First-Pass-Metabolismus in der Leber ist groß. Die Serumspiegel erreichen etwa eine Stunde nach der Einnahme ihren Höchststand. Die durchschnittliche Bioverfügbarkeit von ISDN liegt bei etwa 25%. Die meisten Studien haben einen progressiven Anstieg der Bioverfügbarkeit während der chronischen Therapie beobachtet.

Nach der Absorption beträgt das Verteilungsvolumen von Isosorbiddinitrat 2–4 l / kg, und dieses Volumen wird mit einer Geschwindigkeit von 2–4 l / min gereinigt, sodass die Halbwertszeit von ISDN im Serum etwa eine Stunde beträgt. Da die Clearance den hepatischen Blutfluss übersteigt, muss auch ein signifikanter extrahepatischer Metabolismus auftreten. Die Clearance wird hauptsächlich durch die Denitrierung zu 2 Mononitraten (15–25%) und 5 Mononitraten (75–85%) beeinflusst.

Beide Metaboliten besitzen eine biologische Aktivität, insbesondere mit 5 Mononitraten. Bei einer vollen Halbwertszeit von etwa 5 Stunden werden 5 Mononitrate aus dem Serum durch Denitration zu Isosorbid, Glucuronidierung zu Glucuronid mit 5 Mononitraten und Denitrierung / Hydratisierung zu Sorbit entfernt. Mit 2 Mononitraten wurde es weniger gut untersucht, scheint jedoch an denselben Stoffwechselwegen mit einer Halbwertszeit von etwa 2 Stunden beteiligt zu sein.

Das Intervall ohne Tagesdosen, das ausreicht, um die Toleranz gegenüber organischen Nitraten zu vermeiden, war nicht genau definiert. Untersuchungen von Nitroglycerin (organisches Nitrat mit sehr kurzer Halbwertszeit) haben gezeigt, dass Intervalle ohne Tagesdosen von 10 bis 12 Stunden normalerweise ausreichen, um die Toleranz zu minimieren. Keine täglichen Dosierungsintervalle, die bei moderaten Dosiertests (z. B. 30 mg) der direkten ISDN-Freisetzung eine Toleranz vermeiden konnten, waren in der Regel etwas länger (mindestens 14 Stunden), aber dies steht im Einklang mit längeren ISDN-Halbwertzeiten und aktive Metaboliten.

Es wurden nur wenige gut kontrollierte klinische Studien mit organischen Nitraten entwickelt, um die Auswirkungen der Rückgewinnung oder des Ausgangs zu ermitteln. In einer solchen Studie hatten Patienten, die Nitroglycerin erhielten, am Ende des Intervalls ohne tägliche Dosen eine geringere Belastungstoleranz als die Gruppe mit parallelen Placebos. Ausmaß, Ausmaß und klinische Bedeutung dieser Phänomene bei Patienten, die ISDN erhalten, wurden nicht untersucht.